虎年开门红：免疫治疗延长晚期食管鳞癌患者生存期，中国团队为NEJM论文主要成员
大年初三，我国数十家医疗机构参与的CheckMate 648研究结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，解放军总医院第五医学中心徐建明教授和复旦大学附属中山医院刘天舒教授是该文作者之一，可谓虎年开门红。
此前的KEYNOTE-590和ESCORT-1st研究已证明免疫联合化疗可延长晚期食管癌患者生存期，而今日清晨发表的CheckMate 648结果将进一步确立免疫+化疗联合疗法对上述患者的一线治疗地位。
这项国际、多中心试验比较了纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗和单纯化疗对晚期食管鳞癌的疗效，其结果表明与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+化疗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗均显著延长患者总生存期。这一结果特别是未来将发表的中国亚组结果将对我国食管癌患者治疗产生重要启示。
《NEJM医学前沿》特邀北京大学肿瘤医院鲁智豪教授点评此项研究。
2022年2月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Yuichiro Doki等的CheckMate 648研究[1]。该研究是一项3期、随机对照、全球多中心临床试验，研究共纳入970名食管鳞癌患者，按1:1:1接受纳武利尤单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗或单纯化疗，主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），同时按照肿瘤细胞PD-L1水平进行分层分析。
经过最短13个月随访，在OS方面，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗相比，显著延长了全人群（13.2个月 vs. 10.7个月；HR，0.74；95% CI，0.58～0.96；P=0.002）和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群（15.4个月 vs. 9.1个月；HR，0.54；P<0.001）的OS（图1）。在PFS方面，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗相比，仅显著延长了肿瘤细胞PD-L1≥1%人群的PFS（6.9 个月 vs. 4.4个月；HR，0.65；P=0.002）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的不良事件发生率及3～4级不良事件发生率稍高于单纯化疗组（全不良事件，96% vs. 90%；3～4级不良事件，47% vs. 36%）。
图1. 纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组的总生存期比较[1]
在另一组比较中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益在全人群和PD-L1≥1%人群中均显著（全人群OS，12.7个月 vs. 10.7个月；HR，0.78；95% CI，0.62～0.98；P=0.01；PD-L1≥1%人群OS，13.7个月 vs. 9.1个月；HR，0.64；95% CI，0.46～0.90；P=0.001）（图2）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者3～4级药物相关不良事件发生率为32%，低于单纯化疗组的36%。
图2. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与化疗组的总生存期比较[1]
2019年，单药纳武利尤单抗作为二线治疗给食管鳞癌患者带来显著的生存获益，基于纳武利尤单抗的联合治疗能否向一线治疗推进是食管癌领域共同期待解决的重要临床问题。在这一背景下，CheckMate 648应运而生，该研究结果显示纳武利尤单抗联合5-氟尿嘧啶联合顺铂对比5-氟尿嘧啶联合顺铂显著延长食管鳞癌患者的OS和PFS。与同时纳入食管腺癌和食管鳞癌患者的KEYNOTE-590 [2]研究不同，CheckMate 648研究的全体人群为食管鳞癌，因而进一步证实了免疫治疗联合5-氟尿嘧啶和顺铂可以给晚期食管鳞癌患者带来明显的生存获益。
CheckMate 648研究另一大创新点是进行了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免治疗）和单纯化疗的对比，结果显示双免治疗策略同样能给患者带来更好的生存获益，不良事件也未明显增加。另外，双免治疗给患者带来了更长久的中位缓解持续时间（11.8个月），显著长于免疫联合化疗的8.2个月和化疗组的5.7个月。尽管该研究并未设计对比纳武利尤单抗联合化疗组和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的疗效，但是双免疗法因其所展现的惊人疗效，为不能进行化疗的患者提供了新的选择。
目前免疫治疗联合化疗已经成为晚期食管癌的一线标准治疗，但在临床实践中，联合免疫治疗的应用仍有诸多问题值得思考。
1. 长期获益人群的筛选：根据2022年1月底刚刚召开的2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布的KEYNOTE-590长期随访研究，免疫治疗联合化疗的两年生存率为26.3% [3]。这些人群具有怎样的分子生物学特征，如何通过生物标志物将他们精准筛选出来是未来亟待解决的问题。同时，双免疗法似乎可以取得更高比例的长期获益人群，那么双免疗法最适人群有何种分子特征？这些特征与化疗联合免疫治疗的长期生存人群特征是否相关？
精细评估食管癌微环境特征、动态研究各种联合免疫治疗所带来的免疫微环境变化，是未来联合免疫治疗标志物和人群筛选的必由之路。
2. 扩大长期获益人群：随着CheckMate 648、KEYNOTE-590、ESCORT-1st [4]等研究的发表，食管癌已经步入了免疫治疗精准联合的2.0时代，但是真正从一线免疫联合化疗中长期生存获益的患者只占20%～30%，剩余70%～80%的患者如何从免疫治疗获益，是未来我们应该重点关注的问题。CheckMate 648研究发现双免治疗也能给一部分患者带来长期生存获益，另外也有研究者发现免疫治疗联合放疗、抗血管生成治疗等在晚期食管癌中显示出了较好的前景。未来我们应积极进行转化研究，探索食管癌免疫治疗的原发和继发耐药机制，寻找其他联合免疫治疗模式，才有可能让更多的食管癌患者长期获益。
3. 联合化疗方案的选择：CheckMate 648研究所采取的联合化疗方案是5-氟尿嘧啶和顺铂，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为13.2个月，而ESCORT-1st和ORIENT-15 [5]等研究则采用了紫杉醇+顺铂的联合化疗方案，免疫治疗联合化疗组患者的中位OS为15～17个月。究竟何种化疗方案更适合与免疫治疗的联合，需要开展前瞻性随机对照试验进行进一步验证。
4. 安全性问题：在CheckMate 648研究中，免疫联合化疗、双免疗法和化疗组的治疗相关严重不良事件发生率分别为24%，32%和16%，导致停药的治疗相关不良事件发生率分为34%，18%和19%。如何在获得更好疗效的同时规避一些不良事件是未来需要关注的问题。此外，我国食管癌患者的分子生物学特征与东亚其他国家及欧美人群存在较大差异[6]，期待CheckMate 648研究的中国亚组数据来明确双免治疗在中国人群中的疗效和耐受性。
总之，CheckMate 648研究显示基于纳武利尤单抗的联合治疗能给晚期食管鳞癌患者带来显著生存获益。免疫治疗已经成为晚期食管癌综合治疗的基石，寻找精确的分子标志物，并基于食管癌微环境选择合理的联合治疗策略是未来食管癌精准免疫治疗的必由之路。
参考文献
作者介绍
鲁智豪，主任医师、教授、博士生导师。北京大学肿瘤学博士，美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后，主要从事消化系统肿瘤的转化及临床研究。国家级重点青年人才，北京市医管局“青苗”人才。《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任。荣获2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）。现任北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员、北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员。
版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。
点击“阅读原文” 第一时间获得NEJM最新论著摘要